Класифікація спадкових хвороб

Класифікація спадкових хвороб

     Спадкові захворювання обумовлені порушеннями в процесах зберігання, передачі та реалізації генетичної інформації. З розвитком генетики людини, у тому числі і генетики медичної, з'ясувалася спадкова природа багатьох захворювань і синдромів, що вважалися раніше хворобами з невстановленою етіологією. Роль спадкових факторів підтверджується більш високою частотою ряду захворювань в деяких сім'ях в порівнянні з населенням в цілому. Вивченням спадкових захворювань людини займається переважно медична генетика.

     В основі спадкових захворювань лежать мутації - переважно хромосомні і генні, відповідно чому умовно говорять про хромосомних хворобах і власне спадкових (генних) хворобах. Мутація веде до порушення синтезу певного поліпептиду (структурного білка або ферменту). Залежно від того, яка роль цього поліпептиду в життєдіяльності організму, у хворого виникають порушення (зміни фенотипу) локального або системного порядку.

  Найбільш раціональна класифікація спадкових захворювань за характером метаболічних розладів:

- порушення обміну амінокислот (приклади: фенілпіровиноградна олігофренія, тірозіноз, алкаптонурія);

- порушення обміну ліпідів (хвороба Німана - Піка, хвороба Гоше); порушення обміну вуглеводів (галактоземія, фруктозурия);

- порушення мінерального обміну (гепатоцеребральная дистрофія);

порушення билирубинового обміну (синдром Кріглера - Нацжара, синдром Дубініна - Джонсона).

     Однак оскільки біохімічні механізми більшості спадкових захворювань поки невідомі, і, отже, патогенетична класифікація ще не може бути повною, її доповнюють класифікацією за органно-системним принципом:

- спадкові захворювання крові (гемолітична хвороба новонароджених, гемоглобінопатії);

- ендокринної системи (адреногенітальний синдром, діабет цукровий);

- спадкові захворювання з переважним ураженням нирок (фосфат- діабет, цистиноз); сполучної тканини (хвороба Марфана, мукополісахаридози);

- спадкові захворювання з переважним ураженням нервово-м'язової системи (прогресуючі м'язові дистрофії) і т.д.

     Залежно від того, де локалізований патологічний (мутантний) ген - в аутосоме або в статевій хромосомі - і які його взаємини з нормальним алелем, тобто чи є мутація домінантною (нормальний ген пригнічується патологічним ) або рецесивною (патологічний ген пригнічується нормальним), розрізняють такі основні типи успадкування:

- аутосомно-домінантний,

- аутосомно-рецесивний,

- зчеплений з підлогою (або обмежений підлогою).

Тип успадкування встановлюється шляхом аналізу родоводу. При складанні останньої враховуються поширення в сім'ї досліджуваного захворювання і спорідненого відносини між хворими. Побудова та аналіз родоводу складають предмет клініко-генеалогічного дослідження.

     При захворюваннях, успадкованих за аутосомно-домінантним типом, мутантний ген проявляється вже в гетерозиготному стані; хворі хлопчики і дівчатка народжуються з однаковою частотою; патологічна спадковість просліджується в родоводі "по вертикалі"; принаймні один з батьків хворого також хворий.

  За аутосомно-домінантним типом успадковуються, наприклад, арахнодактілія, ахондроплазия, брахидактилия, геморагічна телеангіектазії Ослера, гіпербілірубінемія, нейрофіброматоз Реклінгаузена, пельгеровская аномалія лейкоцитів, полідактилія, птоз спадковий, пурпура тромбоцитопенічна ідіопатична, ектопія кришталика і др .

     При захворюваннях, успадкованих за аутосомно-рецесивним типом, мутантний ген проявляється лише в гомозиготному стані; хворі хлопчики і дівчатка народжуються з однаковою частотою; батьки хворих фенотипически здорові, але є гетерозиготними носіями мутантного гена; патологічна спадковість просліджується в родоводі сім'ї "по горизонталі"; ймовірність народження хворих дітей зростає у випадку кровної спорідненості батьків. Якщо один з батьків гомозіготен по патологічному рецесивним гену, а інший є його гетерозиготним носієм, то в половині випадків діти можуть виявитися хворими, і створюється враження успадкування захворювання за домінантним типом. Таке явище має назву псевдодомінірованія. Від щирого домінування воно відрізняється тим, що хворі з рецесивною мутацією в шлюбі зі здоровими людьми завжди даватимуть здорове потомство, а здорові в шлюбі з гетерозиготними носіями з певною частотою (25%) матимуть хворих дітей. За аутосомно-рецесивним типом успадковуються агаммаглобулінемія, алкаптонурія, альбінізм, амавротическая ідіотія, гепатоцеребральная дистрофія, дистонія м'язова деформуюча, муковісцидоз, серповидноклітинна анемія та ін

     Із захворювань, зчеплених з підлогою або обмежених статтю, для клініки особливе значення мають хвороби, зумовлені рецесивними мутаціями в Х-хромосомі (цей тип спадкування називається також Х-хромосомним). Жінки з такого типу мутацією, як правило, фенотипически здорові, оскільки рецесивним патологічного гену протистоїть у них нормальний аллель іншої Х-хромосоми. У чоловіків же мутантний ген представлений в однині і визначає патологію фенотипу. При хворобах, що передаються по Х-хромосомному типу, дія мутантного гена виявляється тільки в гетерогаметного статі (тобто у чоловіків); в обтяжених сім'ях захворює половина синів, а половина дочок - носії мутантного гена (кондуктори); батьки клінічно здорові. Хвороба часто виявляється у синів сестер хворого (пробанда) або у його двоюрідних братів по материнській лінії. Хворий батько не передає дефектний ген синам.

     За Х-хромосомному типом успадковуються гемофілія А, гемофілія В, періодичний параліч, пігментний ретиніт, фосфат-діабет, дальтонізм і ін

  Перераховані типи успадкування передбачають головним чином моногенні захворювання (визначені мутацією одного гена). Однак патологічний стан може залежати від двох і більше мутантних генів. Ряд патологічних генів володіє зниженою пенетрантностью. При цьому присутність їх в геномі, навіть у гомозиготному стані, необхідно, але недостатньо для розвитку хвороби. Т. о., Не всі типи успадкування хвороб людини укладаються в перераховані схеми.

    Оскільки всякий фенотип, як нормальний, так і патологічний, детермінується не тільки генотипом і є результатом взаємодії генотипу і середовища, остільки спадковій патології властивий значний клінічний поліморфізм: в межах однієї нозологічної одиниці можуть зустрічатися різні клінічні синдроми , ступінь тяжкості захворювання також варіює в широких межах. Велика варіабельність клінічних проявів і перебігу Н. з. спостерігається часом навіть у членів однієї сім'ї. Для об'єктивної оцінки співвідносної ролі спадкових факторів і середовища в етіології і патогенезі Н. з. важливо вивчати особливості їх клінічної картини та перебігу у однояйцевих і різнояйцевих близнюків.

 

    Нозологічна приналежність спадкового захворювання встановлюється на основі всебічного клінічного (у тому числі клініко-генеалогічного) і лабораторного обстеження. Велику діагностичну цінність мають біохімічні, електрофізіологічні, цитоморфологические, імунологічні та ін лабораторні методи, часто дозволяють ідентифікувати не тільки захворювання, але й гетерозиготное носійство мутантного гена. Іноді діагностику полегшує плейотропний ефект генів, т. е, множинність залежних від них фенотипічних проявів. Зокрема, дію патологічного гена може проявитися не тільки в захворюванні, а й у ряді інших, зазвичай індиферентних для організму ознак, за якими в сумнівних випадках і встановлюється присутність гена-"винуватця".

  Завдяки прогресу медичної генетики і розширенню уявлень про характер успадкування різних захворювань і вплив факторів зовнішнього середовища на проявляемостью мутантних генів стали набагато ясніше шляхи лікування та профілактики спадкових захворювань. Основні принципи лікування: виключення або обмеження продуктів, перетворення яких в організмі у відсутності необхідного ферменту приводять до патологічного стану; заместітітельная терапія дефіцитним ферментом або нормальним кінцевим продуктом збоченої реакції; індукція дефіцитних ферментів. Велике значення надається чиннику своєчасності терапії, яку слід починати до розвитку у хворих виражених порушень. Деякі біохімічні дефекти можуть з віком частково компенсуватися. У перспективі великі надії покладаються на генну інженерію, під якою мається на увазі спрямоване втручання в структуру і функціонування генетичного апарату - видалення або виправлення генів мутантів, заміна їх нормальними.

  Найважливішим завданням медичної генетики залишається профілактика Н. з., Здійснювана в основному через медико-генетичні консультації.